Çankaya Caddesi Vidinli Apt. 17/3

Çocuklarda Testis Tümörleri

GİRİŞ

Çocukluk çağında görülen testiküler ve paratestiküler tümörler yetişkinlerde görülen testiküler tümörlerden daha nadirler ve genellikle benigndirler. Tüm çocukluk çağı solid tümörlerinin %1-2’sini oluştururlar ve 0.5-2/100bin oranında görülürler (1). Diğer taraftan testise metastazlar çocuklarda daha sıktır ve genellikle lenfoid orijinlidir (2). Yetişkinlerde görülen germ hücreli tümörler genellikle anöploid iken, çocuklarda görülen tümörler, teratomlarda olduğu gibi, diploid karakterlidir. Bu tümörler içerisinde görülen yolk salk tümörleri anöploid özellikte olabilir (3). Yetişkin testis tümörlerinin %60’ı miks histoloji ile ilişkili iken, prepubertal testis tümörleri tek histolojik tiple ilişkilidir (4). Ek olarak, seminomlar prepubertal dönemde gözlenmezler. (5) Pediatrik germ hücreli tümörlerdeki genetik bozukluklar 1p delesyonu (özellikle p36 bölgesi), 2p ve 3p kromozomlardaki yapısal bozukluklar ve 6q kaybını içerir. Bu anormallikler yetişkinlerde yaygın olarak görülmez.

EPİDEMİYOLOJİ

SINIFLAMA

Prepubertal Testicular Tumor Registry (PTTR) ye göre başlıca testiküler tümörler yolk salk tümörleri ve takiben teratomlardır. Geniş veritabanı analizleri teratomların yolk salk tümörlerine nazaran daha sık görüldüğüne göstermekle birlikte bu analizlerin  sadece prepubertal hastalarla sınırlı olmaması sonuçları bir miktar şüpheli kılmaktadır (6,7). Dört büyük çocuk hastanesinin katıldığı yeni bir çalışmanın verilerine göre, 12 yaş ve altındaki 98 prepubertal testis tümörlü hasta gözden geçirildiğinde, tümörlerin histolojik tipleri; %48 teratoma, 15% yolk salk tümörü, 14% epidermoid kist, 5% jüvenil granüloza hücreli, 4% leydig hücreli, 3% sertoli hücreli, 1% miks gonadal stromal hücreli ve 9% gonadoblastom, lenfoma, kistik displazi ve inflamatuar pseudotümörü içeren diğer tipler olarak rapor edilmiştir (8). Türkiye’deki tek bir tıbbi merkezden gelen 30 yıllık verileri içeren diğer bir çalışmada prepubertal testiküler tümörler içerisinde yolk salk tümörleri en sık histolojik tip olarak gösterilmiştir (9). Bu bağlamda prepubertal testiküler tümörler içerisinde en sık olanlar yolk salk tümörleri ve teratomlardır denilebilir. Tanı anında bildirilen en yüksek yaş 22 olmakla birlikte, lezyonların 60%’ı bu yaştan önce ortaya çıkar (10). Tanı anındaki yaş, PTTR verilerine göre yolk salk tümörleri ve teratomlar için sırasıyla 16 ve 13 aydır (10, 11).   

TANI, TÜMÖR BELİRLEYİCİLERİ VE EVRELEME

Hemen, hemen %90 hasta ağrısız kitle ile başvurur (2). Skrotal ağrı en sık semptomdur. Daha sonra sırası ile travma, hidrosel ve herni nedeni ile araştırılan hastalar gelir (sırası ile %85, %8, %6) (12). Muayene esnasında kitle genellikle serttir. Fizik muayene ayırıcı tanı açısından (hidrosel, testis torsiyonu, epididimit, inguinal herni, orşit) tam ve çok dikkatli yapılmalıdır. Hidrosel, % 15-20 oranında testiküler tümörlerle birliktelik gösterir (10). Renkli Doppler US, intra-testiküler kitleleri ekstra-testikülerden ve testiküler neoplazileri diğer skrotal patolojilerden ayırmak için kullanılabilir. Testiküler neoplazileri ortaya çıkarmada US’ nun sensitivitesi yaklaşık % 100’dür (13). 

Tümör belirleyicileri cerrahi öncesi değişik histolojik tipleri ayırt etmekte ve radikal orkiektomi sonrası rekürren veya persistan tümörleri ortaya çıkarmada yardımcı olabilir. Beta-HCG plesentadaki normal sinsityotrofoblastlardan ve gestasyonel trofoblastik hastalık, koryokarsinom, embriyonel hücreli karsinom gibi spesifik tümörlerden üretilir. Bu tümörler prepubertal dönemde sık değildir, bu yüzden çocukluk çağı testis tümörlerinde beta-HCG ölçümü tanıya çok yardımcı olmaz (14). Herhangi bir testiküler kitlenin ilk değerlendirilmesinde mutlaka AFP ölçümü gereklidir. AFP fetal albuminin eşdeğeridir. Fetal yolk salk ve daha sonra fetal karaciğer hücrelerinde üretilir. Hepatosellüler kanser, nonseminamatöz germ hücreli tümörler, siroz, viral hepatit ve gebelikte değeri yükselebilir (15,16). Yolk salk tümörlerinin 90%’dan fazlasında yükselir. Yaşamın ilk altı ayında yenidoğanlarda AFP yüksek seyrettiğinden, yaşamın bu erken evresinde yolk salk tümörünü diğer skrotal patalojilerden ayırmada kullanılamaz (17,18). Erken infantil dönemde AFP artışına neden olan diğer bir faktör de 4 aylığa kadar AFP’nin normal yarılanma ömrü olan 5 güne erişilmemesidir (19). AFP yolk salk tümörü için radikal inguinal orşiektomi sonrası takip edilmelidir. Normal yarılanma ömrü olan 5 güne göre değerler düşmüyor ise sebat eden veya metastatik hastalık akla gelmelidir. 

2002 yılı güncel PTTR bilgilerine göre prepubertal tümörlerin en az %38’i benigndir. Fakat daha yakın tarihli çalışmalar bu oranın daha fazla olduğunu belirtmektedir. Toronto Üniversitesi’ nin serisine göre(12), prepubertal testiküler tümörlerin  %58 oranında benign olduğu ortaya konmuştur ve çok merkezli serilerde de bu oaran 74%’e kadar çıkmaktadır (8). Metastaz açısından tutin inceleme akciğer filmi ile yapılır. Histolojik tanı konulana kadar abdominal BT gerekli değildir. Ancak AFP yüksekliği ile birlikte seyreden, 6 aydan küçük çocuklarda, yolk salk tümörünün potansiyel akciğer ve retroperiton metastazı düşünülerek, erken abdominopelvik BT istenmelidir (4). Metastaz alanları, azalan sırayla akciğer, retroperitoneal lenf nodu, karaciğer ve kemiktir (20). Teratomlar da az miktarda serum AFP değeri artışına neden olabilir ancak yenilenen 2002 PTTR’ye göre teratomu olan 6 aylık veya daha büyük çocuklardan hiçbirinde değer 100 ng/ml’den fazla değildir (11). 

GERM HÜCRELİ TÜMÖRLER

Yolk Salk Tümörü

Yetişkinlerde çok nadir ve mikst germ hücreli tümörlerin bir parçası olarak görülmesine karşın, çocuklarda en sık görülen testiküler germ hücreli tümörlerden bir tanesi saf yolk salk tümörleridir. Prepubertal testiküler germ hücreli tümörlerin çok önemli bir kısmını oluştururlar (21). Schiller-Duval cisimcikleri bu tümörlerin patognomonik görüntüsünü oluştururlar. 

Prepubertal yolk salk tümörlerine yaklaşım yetişkinlerdekine göre daha konservatiftir. Çünkü;

1) Çocuklarda yolk salk tümörlerine tanı konulduğunda %85 ‘i evre 1 iken, yetişkinlerde bu oran %35 dir (22).

2) Çocuklarda yolk salk tümörleri yetişkinlerde olduğu gibi diğer hücre tipleri ile karışmaz.

3) AFP yolk salk tümörlerin %90’nında yükselen gerçek bir tümör markeridir. Orkiektomi sonrası rezidüel veya rekürren kitlenin takibi için son derece yararlıdır. 

4) Yolk salk tümörleri yetişkinlerde lenfatik yolla yayılırken, çocuklarda sıklıkla hematojen yolla yayılır. Öyle ki, akciğer metastazları 20% oranında iken, retroperitona yayılım sadece 4% ile 6% arasındadır (23). Bu yüzden rutin olarak RPLND gerekli olmaz. Sebat eden retroperitoneal lenf nodu olan veya orkiektomi ve kemoterapi sonrası serum tümör belirleyicilerinde artış olan çocuklara RPLND yapılmalıdır. Ayrıca çocuklarda RPLND’nin komplikasyon oranı da daha fazladır. Çok merkezli çalışmaların sonuçlarına göre Evre 1 yolk salk tümörleri için RPLND’den vazgeçilip kemoterapiye yönelinmiştir.  

PTTR’ye göre yolk salk tümörlerin 92%’sinde ilk teşhis artmış AFP seviyesi ile birlikte palpe edilen testiküler kitle ile konur (11). Bu durumda akciğer filmi, abdominopelvik BT çekilmeli ve radikal inguinal orkiektomi yapılmalıdır. Eğer patolojik bulgular ve görüntüleme yöntemleri evre 1 ile uyumluysa ve postoperatif AFP düşüyorsa, bu hastalar adjuvan kemoterapiye ihtiyaç duymadan izlem protokolüne alınabilir. İzlem protokolü ekoller arasında değişiklik göstermekle beraber yakın tarihli çalışmalarda önerilen; 2 yıl süreyle aylık AFP  takibi, 2 ayda bir akciğer filmi, ilk yıl 3 ayda bir 2.yıl 6 ayda bir BT şeklindedir (23). İki yıllık izlem sonrasında rekürrens gözlenmediyse takipler 6 ayda bir ya da senede bir şeklinde düzenlenebilir (24). Rekürrens riski %20 civarındadır ve serum AFP yüksekliği ve görüntüleme yöntemleri tanıda yardımcı olur. Hemen hemen her rekürrenste platin bazlı multiajan kemoterapi kullanılır (4). Evre 2 ve metastatik hastalıklarda (evre3ve ) kemoterapi  uygulanmalıdır. RPLND persistan AFP yüksekliği olan ve/veya KT sonrası rezidü retroperitoneal kitlesi olan hastalara yapılmalıdır. Tüm evreler için hayatta kalma oranları 100%’e yaklaşmaktadır (23).

Teratom  

Çocuklarda testiküler germ hücreli tümörlerin diğer önemli kısmını prepubertal teratomlar oluşturur. Teratomlar prepubertal dönemde benigndirler ve genellikle pür histoloji gösterirler (28). Üç germ yaprağından oluşurlar (endoderm, mezoderm, ektoderm) ve spesmende kıkırdak, yağ, kemik, kas ve nöral elemanlar gross olarak görülebilir. Bu tümörler normal serum AFP (ya da ≤ 100 ng/ml) ve US’da internal kalsifikasyon gösteren heterojen kitleler şeklinde görülürler (23). Tümörün benign karakteri nedeniyle testis koruyucu cerrahi daha gündeme gelmiştir ve şu an bir çok merkez tarafından rutin olarak önerilmektedir. Yapılan bir çalışmada yetişkin hastaların %88’inde teratom olan testisin herhangi bir yerinde karsinoma in situ tespit edilirken, prepubertal dönemde teratoma eşlik eden karsinoma in situya rastlanmamıştır (30). 

Epidermoid Kist

Epidermoid kistler, ektodermal orijinli keratin üreten epitelyal hücrelerin oluşturduğu benign tümörlerdir. US’da çevresi ekojenik bir sınır ile çevrilmiş, santral bir hipoekoik kitle şeklinde görülen, sıkı, iyi sınırlı, asemptomatik intratestiküler lezyonlar olarak ortaya çıkarlar (33).  Bu tümörün doğal özellikler testis koruyucu cerrahiye gündeme getirmiştir. Bu özellikler; benign ilerlemesi, beraberinde intratubüler germ hücreli neoplazm olmaması, karakteristik US bulguları, beraberinde metastaz olmaması ve artan tümör belirleyicilerinin olmamasıdır (34). Bu hastalarda testis koruyucu cerrahi sonrası radyografik takip gerekli değildir (35).

STROMAL TÜMÖRLER

Jüvenil Granüloza Hücreli Tümör

Jüvenil granüloza hücreli tümörler genellikle yaşamın ilk yılında görülürler ve ortaya çıkış şekilleri ağrısız skrotal kitle şeklindedir. Y kromozomunda yapısal değişiklikler, mozaizm ve ambigus genitale ile ilişkili olabilirler (37).  US’da multiseptalı hipoekoik kitle görünümü mevcuttur. Bu tümörler inhibin-α ile pozitif immuno-boyanma ve AFP ile negatif immuno-boyanma özellikleri sayesinde yolk salk tümörlerinden kolaylıkla ayırt edilebilirler (38). Tedavi geleneksel olarak tümör benign olduğunda ve hormonal olarak aktif olmadığında radikal orkiektomidir (14).  Rekürrens veya metastaz rapor edilmemiştir (37).

Sertoli Hücreli Tümör

Sertoli hücreli tümörler nadirdir ve iyi sınırlanmış, lobüle, ağrısız testiküler kitle şeklinde ortaya çıkaralar. Prepubertal testiküler tümörlerin %3 ‘ünü oluştururler ve ortalama görülme yaşı 6 aydır (39).  Çoğu hormonal olarak inaktiftir. Ancak, olguda jinekomasti (40) ve puberte prekoks ile karşılaşılabilir. Çocuklarda çoğu tümörler benigndir, fakat yetişkinlerde malignite oranı %20‘nin üzerine çıkar (14). 5 yaşından küçük çocuklarda tüm lezyonlar benign iken, daha ileri yaşta birkaç malign vaka rapor edilmiştir (37). Bu yüzden 5 yaş altında orkiektomi yeterlidir. Fakat 5 yaş üstü çocuklarda histolojik bulgular olası malignite açısından şüpheli ise abdominopelvik BT, akciğer grafisi ile metastatik değerlendirme yapılmalıdır. Metastatik hastalık kemoterapi, radyoterapi ve gerekirse RPLND ile agresif olarak tedavi edilmelidir (4). 

Leydig Hücreli Tümör ( İnterstisiel Hücreli Tümör)

Leydig hücreli tümörler çocuklarda olduça nadir olup değişik yaş gruplarında görülürler. Ortalama görülme yaşı 7‘dir (14).  Bu hastalar ağrısız testiküler kitle, puberte prekoks ve 17- ketosteroid yüksekliği ile başvurur. Prekoks puberte görüldüğünde adrenal tümör olup olmadığı da araştırılmalıdır (37). Bu durum, 17- ketosteroid ölçümü ve deksametazon supresyon testini gerektirir. Diğer serum testleri düşük LH ve FSH ile yüksek testosteron seviyelerini gösterecektir. Yetişkinlerde olduğundan farklı olarak prepubertal hastalarda leydig hücreli tümörler metastaz yapmaz ve radikal orkiektomi veya testis koruyucu cerrahi ile tedavi edilebilir. Hormonal yol bir kez stimüle edildiğinden,  androjenik değişimler ve prekoks puberte tedavi sonrası geri dönmez (4).

DİĞER TÜMÖRLER 

Gonadoblastoma

PTTR’de kayıtlı sadece 4 vaka mevcuttur. Bu tümörlerin çoğu 46 XY dişi fenotipindeki kişilerdeki intraabdominal testislerde görülür. Bu tümörler neonatal dönemde benigndirler ancak puberte sonrası disgerminoma dönüşebilirler (37). Olguların ’u başlıngıçta malign ve 33% olgu da bilateraldir (41). Bu gonadlar malign dönüşüm olasılığı nedeniyle alınmalıdır.

Metastatik Hastalık

Lenfomalar ve Lösemi

Lösemi ve lenfoma çocuklarda testise en çok metastaz yapan malignitelerdir. Bunlar tüm testiküler tümörlerin 2-5%’ini oluştururlar ve çoğu bilateral olarak ortaya çıkar (10). Testis santral sinir sisteminden sonra lösemik relapsın görüldüğü ikinci en sık ekstramedüller bölgedir (37). Lösemi hikayesi olan bir erkek çocukta unilateral veya bilateral ağrısız testiküler kitle var ise teşhis için skrotal yaklaşım ile bilateral açık wedge biyopsi yapılmalıdır. Tedavi lokal radyasyon ve sistemik kemoterapiyi içermektedir (14). 

Paratestiküler Kitleler

Destek Dokunun Tümörleri

Testisi çevreleyen bağ doku birçok benign (leiomyoma, fibroma, lipom, hemanjiom) ve malign (leiomyosarkom, fibrosarkom, liposarkom ve rabdomyosarkom) lezyona kaynak olabilir. Paratestiküler rabdomyosarkom dışında bu tümörler çok nadiren görülür. 3 cm’den  küçük ekstratestiküler kitleler için inguinal eksplorasyon ile testis koruyucu cerrahi uyugulanır ve benign tümörler çıkartılır (14).  Ancak leiomyosarkom ve liposarkom için tedavi radikal orkiektomidir (36). 

Paratestiküler Rabdomyosarkomlar

Paratestiküler rabdomyosarkomlar testis ve spermatik kordun mesenşimal elemanlarından kaynaklanır ve tüm rabdomyosarkomların %75’ini ve çocuklardaki malign intraskrotal tümörlerin 17%’sini oluşturur (43).  Genellikle ağrısız skrotal kitle şeklinde ortaya çıkarlar ve 3-4 aylık bebekler ve ergenlik çağı olmak üzere iki yaş gurubunda pik yaparlar (44).  Üç dört aylık dönemde daha benign seyrederler. Bu tümörler hayli malign seyir gösterirler ve lenfatik, hematojen ve lokal olarak yayılabilirler. Dört histolojik gruba göre ayrılırlar; bunlar embriyonal, pleomorfik, alveolar ve undifferansiye olanlardır. Embriyonel tip en sık görülenidir (46).  Yüzde 30-40 oranında retroperitoneal lenf nodu metastazını mevcuttur (23).  Tüm hastalarda metastatik yayılım için araştırma yapılmalıdır. IRS-V protokolü, görüntüleme yöntemlerinde retroperitoneal hastalık olsun veya olmasın, 10 yaşından büyük hastalarda radikal inguinal orkiektomi  ile birlikte RPLND’nu önermektedir. On yaşından küçüklerde ise, ancak  retroperitoneal metastatik hastalık var ise, aynı yaklaşım önerilmektedir. RPLND yapılan ve patalojide pozitif lenf nodu gelen olan hastalara radyoterapi ve kemoterapi uygulanmalıdır (47). Hayatta kalma oranları evre ile birlikte kötü prognostik faktörlere bağlıdır. Kötü prognostik faktörler; alveolar histoloji, 7 yaşından büyük olma, rezeke edilemeyen retroperitoneal kitle ve uzak metastaz olmasıdır (43).  Tüm evrelerdeki, paratestiküler rabdomyosarkomlu çocuklar için 3 yıllık yaşam oranları 80%’e yaklaşmaktadır (20). 

Tedavi Sonrası Değerlendirmeler

Fertilite

Kemoterapide alkilleyici ajanların kullanımı infertiliteye sebep olabilir (48). Genelde prepubertal testis postpubertal testise göre daha dirençlidir ancak kemoterapi sonrası oligospermi ve azoospermi görülebilir. Leydig hücreleri kemoterapi ve radyoterapiye daha dirençli olduğundan genelde tedavi sonrası testosteron verilmesini gerektirecek androjen eksikliği görülmez (48). 

Testis Protezi

Orkiektomi yapılan çocuklara fiziksel ve psikolojik nedenlerle protez konulabilir. Aileler ile konuşularak testiküler protezin konulma zamanı ayarlanabilir.

SONUÇLAR

Çocuklarda nadir görülmesine rağmen, prepubertal yaşta solid skrotal kitle testiküler veya paratestiküler tümör yönünden değerlendirilmelidir. Palpe edilebilen bir skrotal kitle varsa serum tümör belirleyicilerine bakılmalı ve skrotal US yapılmalıdır. Yaşına göre AFP seviyesi yüksek olan ve/veya kurtarılabilir testiküler parankimi olmaksızın testiküler bir kitlesi olan çocuklara inguinal orkiektomi yapılmalıdır. Bunun dışında solid testiküler kitlesi olan prepubertal çocuklara inguinal insizyon ile skrotal eksplorasyon yapılmalıdır. Spermatik kord boyunca testiküler damarlar klempe edilerek intratestiküler kitleden eksizyonel biyopsi alınmalıdır. Frozen sonucu malign gelirse tüm testis çıkarılmalı, benign gelirse testis korunmalıdır. Frozen analizi malign ve benign kitleleri ayırt etmede oldukça doğru sonuçlar vermektedir (50).  Teratom, epidermoid kist, leydig hücreli tümör, jüvenil granuloza hücreli tümör ve gonadoblastomu olan prepubertal çağdaki hastalarda onkolojik izlem gerekli değildir. Ancak yolk salk tümörü, unspesifeye stromal tümörü ve Sertoli hücreli tümörü (sadece daha büyük yaştaki çocuklarda) olan hastalara tam bir metastatik inceleme yapılmalı ve yakın takip edilmelidir. Rekürrensler ve metastazlarda multi ajan kemoterapi ile kür sağlanabilir. Sebat eden kitle ve artan serum tümör belirleyicileri varlığında RPLND yapılır. 

Lösemi hikayesi ile birlikte unilateral veya bilateral ağrısız testiküler kitle varlığında teşhis için testiküler biyopsi yapılmalı ve bunu lokal radyoterapi ve sistemik kemoterapi izlemelidir. IRS V 10 yaşından büyük çocuklarda paratestiküler rabdomyosarkom varlığında RPLND ile birlikte radikal inguinal orkiektomiyi önermektedir, 10 yaşından küçüklerde aynı yaklaşım retroperitoneal metastatik hastalık varlığında geçerlidir. On yaşından küçüklerde retroperitoneal hastalık yok ise sadece KT yapılmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Brosman, S.A.: Testicular tumors in prepubertal children. Urology, 13: 581, 1979 

2. Metcalfe, P. D. and Bagli, D. J.: Prepubertal testicular tumors. In: Urologic Oncology. Edited by J. P. Richie and A. D'Amico. Philadelphia: Elsevier Saunders, chapt. 49, pp. 780–785, 2005 

3. Reuter, V.E.: Origins and molecular biology of testicular germ cell tumors. Mod Pathol 2005;18:S51. 

4. Ross, J. H. and Kay, R.: Prepubertal testis tumors. Rev Urol, 6: 11, 2004 

5. Mostofi, F. K. and Price, E. B.: Tumors of the male genital system. In: Atlas of Tumor Pathology, 2nd Series. Washington, D. C.: Armed Forces Institute of Pathology, fasc. 8, 1973 

6. Sugita, Y, Clarnette, T. D., Cooke-Yarborough, C, Chow, C. W., Waters, K. and Hutson, J.M.: Testicular and paratesticular tumours in children: 30 years' experience. Aust N Z J Surg, 69: 505, 1999 

7. Rushton, H. G. and Belman, A.B.: Testis-sparing surgery for benign lesions of the prepubertal testis. Urol Clin North Am, 20: 27, 1993 

8. Pohl, H. G., Shukla, A. R., Metcalf, P. D., Cilento, B. G., Retik, A. B., Bagli, D.J. et al: Prepubertal testis tumors: actual prevalence rate of histological types. J Urol, 172: 2370, 2004 

9. Ciftci, A. O., Bingol-Kologlu, M, Senocak, M. E., Tanyel, F. C., Buyukpamukcu, M. and Buyukpamukcu, N.: Testicular tumors in children. J Pediatr Surg, 36: 1796, 2001 

10. Kramer, S.A. and Kelalis, P. P.: Testicular tumors in children. In: Principles and Management of Testicular Cancer. Edited by N. Javadpour. New York: Thieme, 1986 

11. Ross, J. H., Rybicki, L. and Kay, R.: Clinical behavior and a contemporary management algorithm for prepubertal testis tumors: a summary of the Prepubertal Testis Tumor Registry. J Urol, 168: 1675, 2002 

12. Metcalfe, P. D., Farivar-Mohseni, H, Farhat, W, McLorie, G, Khoury, A. and Bagli, D.J.: Pediatric testicular tumors: contemporary incidence and efficacy of testicular preserving surgery. J Urol, 170: 2412, 2003 

13. Benson, C. B., Doubilet, P. M. and Richie, J.P.: Sonography of the male genital tract. AJR Am J Roentgenol, 153: 705, 

14. Palmer, J. S., Morris, K., Steinberg, G. D. and Kaplan, W. E.: Testicular, sacrococcygeal, and other tumors. In: Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, 2nd ed. Edited by N. J. Vogelzang, P. T. Scardino, W. U. Shipley and D. S. Coffey. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, chapt. 6, pp. 91–100, 2000 

15. Perkins, G. L., Slater, E. D., Sanders, G. K. and Prichard, J.G.: Serum tumor markers. Am Fam Physician, 68: 1075, 2003 

16. Albin, A. and Isaacs, H., Jr.: Germ cell tumors. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology, 2nd ed. Edited by P. A. Pizzo and D. G. Poplack. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1993 

17. Wu, J. T., Book, L. and Sudar, K.: Serum alpha fetoprotein (AFP) levels in normal infants. Pediatr Res, 15: 50, 1981 

18. Kay, R. and Kaplan, G. W.: Testicular tumors in infants and children. AUA Update Series, vol. XI, lesson 15, 114, 1992

19. Lange, P. H., Vogelzang, N. J., Goldman, A, Kennedy, B. J. and Fraley, E.E.: Marker half-life analysis as prognostic tool in testicular cancer. J Urol, 128: 708, 1982 

20. Skoog, S.J.: Benign and malignant pediatric scrotal masses. Pediatr Clin North Am, 44: 1229, 1997 

21. Grady, R. W., Ross, J. H. and Kay, R.: Patterns of metastatic spread in prepubertal yolk sac tumor of the testis. J Urol, 153: 1259, 1995 

22. Grady, R.W.: Current management of prepubertal yolk sac tumors of the testis. Urol Clin North Am, 27: 503, 2000 

23. Wu, H, Snyder, H. M. 3rd. Pediatric urologic oncology: bladder, prostate, testis. Urol Clin North Am, 31: 619, 2004 

24. Connolly, J. A. and Gearhart, J.P.: Management of yolk sac tumors in children. Urol Clin North Am, 20: 7, 1993 

25. Mann, J. R., Raafat, F, Robinson, K, Imeson, J, Gornall, P, Sokal, M. et al: The United Kingdom's Children's Cancer Study Group's second germ cell tumor study: carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatment for children with malignant extracranial germ cell tumors, with acceptable toxicity. J Clin Oncol, 18: 3809, 2000 

26. Haas, R. J., Schmidt, P, Gobel, U. and Harms, D.: Testicular germ cell tumors: an update. Results of the German cooperative studies 1982–1997. Klin Padiatr, 211: 300, 1999 

27. Giller, R., Cushing, B., Marina, N., Lauer, S., deGraaf, S., Cullen, J. et al: Outcome of surgery alone or surgery plus cisplatin/etoposide/bleomycin (PEB) for localized gonadal malignant germ cell tumors (MGCT) in children: a Pediatric Intergroup report (CCG8891/POG9048). Med Ped Oncol, 29: 413, abstract, 1997 

28. Grady, R. W., Ross, J. H. and Kay, R.: Epidemiological features of testicular teratoma in a prepubertal population. J Urol, 158: 1191, 1997 

29. Ulbright, T.M.: Germ cell tumors of the gonads: a selective review emphasizing problems in differential diagnosis, newly appreciated, and controversial issues. Mod Pathol 2005;18:S61. 

30. Renedo, D. E. and Trainer, T.D.: Intratubular germ cell neoplasia (ITGCN) with p53 and PCNA expression and adjacent mature teratoma in an infant testis. An immunohistochemical and morphologic study with a review of the literature. Am J Surg Pathol, 18: 947, 1994 

31. Weissbach, L, Altwein, J. E. and Stiens, R.: Germinal testicular tumors in childhood. Report of observations and literature review. Eur Urol, 10: 73, 1984 

32. Rushton, H. G., Belman, A. B., Sesterhenn, I, Patterson, K. and Mostofi, F.K.: Testicular sparing surgery for prepubertal teratoma of the testis: a clinical and pathological study. J Urol, 144: 726, 1990 

33. Shapeero, L. G. and Vordermark, J.S.: Epidermoid cysts of testes and role of sonography. Urology, 41: 75, 1993 

34. Walsh, C. and Rushton, H.G.: Diagnosis and management of teratomas and epidermoid cysts. Urol Clin North Am, 27: 509, 2000 

35. Ross, J. H., Kay, R. and Elder, J.: Testis sparing surgery for pediatric epidermoid cysts of the testis. J Urol, 149: 353, 1993 

36. Coppes, M. J., Rackley, R. and Kay, R.: Primary testicular and paratesticular tumors of childhood. Med Pediatr Oncol, 22: 329, 1994 

37. Cortez, J. C. and Kaplan, G.W.: Gonadal stromal tumors, gonadoblastomas, epidermoid cysts, and secondary tumors of the testis in children. Urol Clin North Am, 20: 15, 1993 

38. Shukla, A. R., Huff, D. S., Canning, D. A., Filmer, R. B., Snyder, H. M. 3rd, Carpintieri, D. et al: Juvenile granulosa cell tumor of the testis: contemporary clinical management and pathological diagnosis. J Urol, 171: 1900, 2004 

39. Thomas, J. C., Ross, J. H. and Kay, R.: Stromal testis tumors in children: a report from the prepubertal testis tumor registry. J Urol, 166: 2338, 2001 

40. Gabrilove, J. L., Freiberg, E. K., Leiter, E. and Nicolis, G.L.: Feminizing and nonfeminizing Sertoli cell tumors. J Urol, 124: 757, 1980 

41. Muller, J, Ritzen, E. M., Ivarsson, S. A., Rajpert-De Meyts, E, Norjavaara, E. and Skakkebaek, N.E.: Management of males with 45, X/46, XY gonadal dysgenesis. Horm Res, 52: 11, 1999 

42. Askin, F. B., Land, V. J., Sullivan, M. P., Ragab, A. H., Steuber, C. P., Dyment, P.G. et al: Occult testicular leukemia: testicular biopsy at three years continuous complete remission of childhood leukemia: a Southwest Oncology Group Study. Cancer, 47: 470, 1981 

43. Shapiro, E. and Strother, D.: Pediatric genitourinary rhabdomyosarcoma. J Urol, 148: 1761, 1992 

44. Crist, W. M., Anderson, J. R., Meza, J. L., Fryer, C, Raney, R. B., Ruymann, F.B. et al: Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-IV: results for patients with non-metastatic disease. J Clin Oncol, 19: 3091, 2001 

45. Lawrence, W Jr, Gehan, E. A., Hays, D. M., Beltangady, M. and Maurer, H.M.: Prognostic significance of staging factors of the U. I. C. C. staging system in childhood rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS II). J Clin Oncol, 5: 46, 1987 

46. Maurer, H. M., Moon, T, Donaldson, M, Fernandez, C, Gehan, E. A., Hammond, D. et al: The intergroup rhabdomyosarcoma study: a preliminary report. Cancer, 40: 2015, 1977 

47. Raney, R. B., Anderson, J. R., Barr, F. G., Donaldson, S. S., Pappo, A. S., Qualman, S.J. et al: Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcoma in the first two decades of life: a selective review of Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group experience and rationale for Intergroup Rhabdomyosarcoma Study V. J Pediatr Hematol Oncol, 23: 215, 2001 

48. Sklar, C. A. and LaQuaglia, M.P.: The long-term complications of chemotherapy in childhood genitourinary tumors. Urol Clin North Am, 27: 563, 2000 

49. Adshead, J, Khoubehi, B, Wood, J. and Rustin, G.: Testicular implants and patient satisfaction: a questionnaire-based study of men after orchidectomy for testicular cancer. BJU Int, 88: 559, 2001 

50. Elert, A, Olbert, P, Hegele, A, Barth, P, Hofmann, R. and Heidenreich, A.: Accuracy of frozen section examination of testicular tumors of uncertain origin. Eur Urol, 41: 290, 2002